هرمون الجوع او الجريلين هو هرمون يتمّ إنتاجه وإفرازه بشكل رئيسيّ من المعدة بكمّيات صغيرة تفرزها الأمعاء الدقيقة والبنكرياس والدماغ، سنتحدّث في هذا المقال عن هرمون الجريلين وكيفيّة إفرازه، والتعبير عن جيناته، وعن العوامل المنظّمة للتعبير عنه وإفرازه.
هرمون الجوع أو الجريلين هو عبارة عن ببتيد أسيل يتكوّن من 28 حمض أمينيّن، يتمّ تصنيعه بشكل أساسيّ بواسطة خلايا شبيهة بـ X / A في الغشاء المُخاطيّ في المعدة، ولكنه يوجد أيضًا في منطقة ما تحت المِهاد والغُدّة النخاميّة والحصين وقشرة الدماغ والغُدّة الكظَريّة والأمعاء والبنكرياس والعديد من الأنسجة البشَريّة الأخرى.
يحتوي Ghrelin على بُنية فريدة من نوعها، حيث ترتبط مجموعة N-octanoyl تساهميًا بمجموعة الهيدروكسيل من بقايا السيرين 3، هذا الأوكتانويل ضروريّ لربط الجريلين بمستقبلاته، مستقبل إفراز هرمون النمو GHS-R.
من خلال وساطة هذه المستقبلات السبعة المرتبط بالبروتين G عبر الغشاء، يمارس الجريلين تأثيرات الغُدد الصمّاء العصبية لإفراز هرمون النمو، وتنظيم الشهيّة واستقلاب الطاقة، كما يؤدّي العديد من الوظائف الأخرى في مجموعة متنوّعة من الأنسجة والأعضاء مثل الجهاز الهضميّ والبنكرياس والجهاز القلبيّ الوعائيّ، جهاز التكاثر، وجهاز المناعة.
على الرّغم من أنّه تمّ الإبلاغ عن العديد من النتائج حول وظيفة الجريلين في الحالات الفسيولوجية والمرّضية، إلا أنّ الأدلّة الناشئة تشير إلى أنّ تنظيم تعبير وإفراز الجريلين مُعقّد ولكنّه دقيق.
يحدث تنظيم تركيز الجريلين على مستويات مختلفة تتراوح من النسخ، ما بعد النسخ، الترجمة، تعديل ما بعد الترجمة إلى الإفراز، ممّا يشير إلى التعقيد الملحوظ في تنظيمه.
يمتدّ جين الجريلين على 5 كيلو بايت من الحمض النوويّ الجينيّ على الكروموسوم 3p25–26، ويتألّف من أربعة إنترونات وخمسة إكسونات، بما في ذلك إكسون غير مشفّر .
يشفّر جين جريلين ما قبل البروجريلين المكوّن من 117 من بقايا الأحماض الأمينية، والتي يُمكن معالجتها بشكل أكبر إلى أسيل جريلين، دي أسيل جريلين، و أوبستاتين.
تتكوّن منطقة التنظيم 5′-upstream لِجين الجريلين من مواقع ربطٍ للعديد من عوامل النسخ مثل عامل التحفيز المنبع – 1 / −2، بروتين المنشط -1، بروتينات ربط مُحسِّن CCAAT، وبروتين ربط عنصر استجابةP9 cAM، مما يشير إلى أنّ عوامل النسخ هذه قد تنظّم تعبير جريلين.
ومع ذلك، لا يزال هناك نقص في الدليل على التنظيم المباشر لعوامل النسخ هذه على التعبير الجينيّ للجريلين.
في الآونة الأخيرة، قام تقرير بمراجعة بنية جين الجريلين، ممّا يدلّ على وجود إكسون جديد إضافي، واكتشاف العديد من متغيّرات لصق الرنا المرسال المشتقّة من الجريلين، بما في ذلك النصوص التي من المُحتمل أن تشفّر C-ghrelin، أو obestatin أو أشكال إسوية بروتينية جديدة، وعدم ترميز مضادّ للحساسية والنصوص التنظيمية.
تكشف هذه الدراسة أنّ موضع جين الجريلين قد يكون أكثر تعقيدًا بكثير ممّا تمّ التعرّف عليه سابقًا وأنّ آلية تنظيم النسخ لا تزال بحاجة إلى حلّ.
هذا التعديل الفريد ضروريّ لربط الجريلين بمستقبله GHS-R1a،جريلين هو البروتين الوحيد المعروف حاليًا أنّه يحتوي على أوكتانويل.
لا يمكن لـ des-acyl ghrelin، وهو الشكل السائد من الجريلين في البلازما، الارتباط بمستقبل GHS-R1a وكان يعتبر سابقًا معطّلاً، ومع ذلك، فقد طعن الأدلّة الناشئة في هذه الفكرة.
اقترحت العديد من الدراسات أنّ des-acyl ghrelin قد يحفّز أو يمنع تناول الطعام في مسار مستقل GHS-R1a، ربما من خلال مستقبل جديد متميّز عن مستقبل الجريلين الكلاسيكي GHSR-1a.
بالإضافة إلى ذلك، هناك بعض المتغيّرات التي تحدث بشكل طبيعيّ من الجريلين مثل الديكانويل وديكانويل جريلين بناءً على أسيل مختلفة لبقايا السيرين 3، وdes-Gln14 جريلين الناتجة عن التضفير البديل لجين جريلين، تظهر هذه الجزيئات المتغيّرة وظيفة فسيولوجية مماثلة لأسيل جريلين.
تمّ تحديد الإنزيم الذي يحفّز أوكتانويل جريلين من خلال دراستَين فرديّتين وتمّ تحديده على أنّه جريلين O-acyltransferase (GOAT) [15،16]، GOAT هو عضو في غشاء O-acyltransferases المرتبط بغشاء العائلة، مع بنية محفوظة بين الأنواع المختلفة.
يكشف تحليل GOAT عن تعبيره المحدّد للغاية في الغشاء المخاطيّ في المعدة، يُظهر هذا الاكتشاف أهميّته في تنظيم إفراز الجريلين، لأنّ كمية نشاط هذا الإنزيم المحدّد يؤثّر على الأرجح على مستوى الأسيل جريلين.
أظهرت دراسة في المختبر أنّ نشاط GOAT يُمكن تثبيطه بشكل فعّال عن طريق خماسيّ الببتيد جريلين أوكتانويل وغيرها من المنتجات النهائية، ممّا يشير إلى وجود لائحة ردودِ فعلٍ سلبيّة على إنتاج أسيل جريلين، قد تعزّز هذه الرؤية تصميم مثبّطات GOAT المفيدة كأدوية مضادّة للسمنة ومضادّة للسكّري.
بالإضافة إلى ذلك، يوضّح تقرير حديث أنّه يُمكن فسفرة الجريلين بواسطة بروتين كيناز C α وفي بقايا سيرين 18 ويؤثّر هذا الفسفرة على البنية الثانوية وخاصيّة ارتباط الغشاء للغرلين.
لا يزال يتعيّن تحديد الدور الخلويّ لهرمون جريلين الفسفوري، ولكن من المُحتمل أن يرتبط الفسفرة بالتوطين الخلويّ للجريلين، وخاصّة دي أسيل جريلين.
أظهرت الدراسات في المختبر وفي الجسم الحي أن prohormone convertase 1/3 PC1 / 3 هو الإنزيم الوحيد المحدّد المسؤول عن معالجة proghrelin إلى ghrelin .
يتشارك هذا البروتيز الداخلي مع الجريلين في الخلايا الإيجابية لهرمون جريلين المُعدي ويعالج 94 حمضًا أمينيًا سلف جريلين البشريّ في 28 حمضًا أمينيًا ينضِج جريلين من خلال الانقسام المحدود للبروتين في موقع محدّد ليكون LQPR ↓ ALAG [20].
ومع ذلك، نظرًا لأن PC1 / 3 قادر أيضًا على معالجة الهرمونات الأخرى بما في ذلك الببتيد 1 الشبيه بالجلوكاجون GLP-1 و cholecystokinin ، فإنّ آلية التنظيم، إن وجدت، ربما لا تكون محدّدة لهرمون الجريلين.
يتمّ تحديد مستوى جريلين المتداول من خلال التوازن بين معدّل إفرازه، ومعدّل التحلّل، ومعدّل التخليص، تمّ الإبلاغ عن إسترات البلازما لـ des-acylate acyl ghrelin، في حين أن البروتياز البلازميّ مسؤول عن تدهور جريلين الجائل.
يتضمّن التخلّص من هرمون الجريلين المنتشر أن يتمّ التقاطه بواسطة مستقبلاته وإفرازه في البول. إلى جانب ذلك، يمكن أن ينتقل الأسيل جريلين عبر الحاجز الدمويّ الدماغيّ بشكل ثنائيّ الاتجاه من خلال نظام نقلٍ محدّد لدى البشر.
نظرًا لأنّ الجريلين يقوم بالوظائف الأصلية والوظائف المهمّة الأخرى من خلال التفاعل مع الخلايا العصبية في الوطاء، فإنّ فعّالية نظام النقل هذا الذي لم يتمّ تحديده بعدُ قد ينطوي على تنظيم الجريلين أيضًا.
الجلوكوز يثبّط بشكل ملحوظ إفراز الجريلين، يمكن أن يؤدّي تسريب الجلوكوز عن طريق الفم إلى تقليل تركيز البلازما لمجموع جريلين بعد 30 دقيقة من تناوله في البشر والجرذان.
إنّ تناول الألياف الخام له نفس التأثير مع الجلوكوز، ينظّم نقص السكر في الدم الناجم عن الأنسولين تعبير جريلين مرنا ومستوى أسيل جريلين المصل في المعدة.
ومع ذلك، ليس من الواضح ما إذا كان الجلوكوز يثبّط بشكل مباشر التعبير عن هرمون الجريلين وإفرازه، أو بشكل غير مباشر عن طريق وساطة آليّة لم يتمّ تحديدها بعد.
يزيد تناول الأحماض الدهنية متوسّطة السلسلة حمض n-octanoic أو الدهون الثلاثية متوسطة السلسلة – glyceryl trioctanoate من محتويات المعدة من الأسيل جريلين دون تغيير إجمالي جريلين في الفأر.
تشير هذه الدراسة إلى أنه يمكن استخدام الأحماض الدهنية متوسطة السلسلة مباشرة لتعديل الأسيل للجرلين كما اقترح المؤلف، ولكنّها قد تشير أيضًا إلى انخفاض في إفراز الجريلين وبالتالي تفسّر الانخفاض في مستوى جريلين في الدم.
يؤدّي تسريب intralipid، وهو مزيج من الدهون الثلاثية طويلة السلسلة، إلى تقليل جريلين البلازما الكلّي في البشر.
يؤدّي تناول حمض الدوديكانويك C12 داخل الاثنَي عشر إلى تقليل جريلين البلازما بشكل كبير، في حين أن حمض الديكانويك C10 ليس له أي تأثير.
تشير الاكتشافات المذكورة أعلاه إلى أنّ تأثيرات الأحماض الدهنية والدهون الثلاثية على إفراز الجريلين تعتمد على طول السلسلة.
بشكل عامّ، يؤدّي تناول الدهون إلى انخفاض طفيف في هرمون الجريلين مقارنة بإعطاء الجلوكوز أو الأحماض الأمينية، قد تفسّر هذه الملاحظة تأثير زيادة الوزن بسبب النظام الغذائي عالي الدهون.
يؤدّي تناول جرعة فسيولوجية من الأحماض الأمينية الأساسية عن طريق الفم إلى ارتفاع مستمرّ في مستوى جريلين المصل لدى البشر، وهو ما يتعارض بشكل غير متوقّع مع التأثير المثبّط للبروتين على جريلين، قد يؤثّر تناول الألياف الغذائية غير القابلة للذوبان على مستوى الجريلين أيضًا.
الجرذان ، يمنع نضح الشريان المعدي من الأنسولين إطلاق هرمون الجريلين من أنسجة المعدة المعزولة بشكل كبير، إنّ إعطاء الأنسولين في الجهاز العصبي المركزي يقلّل من تركيز هرمون الجريلين في الدم.
تشير العديد من الملاحظات عند البشر أيضًا إلى أنّ الأنسولين قد يثبّط إفراز هرمون الجريلين، يقلّل تسريب الأنسولين بشكل كبير من مستوى جريلين البلازما مع الحفاظ على نسبة السكر في الدم.
يرتبط مستوى أسيل جريلين في بلازما الصيام سلبًا بتركيز الأنسولين، يرتبط مستوى الجريلين الكلّي أيضًا بشكل سلبيّ بمؤشّر مقاومة الأنسولين HOMA-R لتقييم نموذج التوازن، ويرتبط بشكل إيجابيّ بحساسية الأنسولين.
تم ّالإبلاغ عن GLP-1، وهو محفّز قويّ لإفراز الأنسولين، للتخفيف من ارتفاع هرمون الجريلين قبل تناول الطعام في البشر.
قد يكون هذا التأثير المثبّط للأنسولين وراء قمع الجلوكوز على الجريلين والعلاقة العكسيّة بين وزن الجسم ومستوى الجريلين، قد يفسّر أيضًا انخفاض مستوى هرمون الجريلين في مرضى السكّري من النوع 2.
زيادة ملحوظة في هرمون الجريلين بعد تناول الأنسولين؛ يمكن تفسير ذلك نتيجة نقص السكر في الدم الحادّ الناجم عن الحقن السريع لجرعة عالية من الأنسولين.
كما اقترح Flanagan et al من المحتمل أن يكون تأثير الأنسولين والجلوكوز على إفراز الجريلين متناقضًا ومستقلًا، وتجدر الإشارة أيضًا إلى أنّ حساسية الأنسولين، بدلاً من الأنسولين نفسه، قد تلعب دورًا أكثر أهميّة في تنظيم هرمون الجريلين.
تمّ الإبلاغ عن أنّ نقص السكر في الدم الناجم عن الأنسولين مستقلّ عن مستوى هرمون النمو، ولكنّ هناك أيضًا دراسة تُظهر أنّ الارتباط السلبيّ بين الأنسولين والجريلين يختفي عند المرضى الذين يعانون من اضطراب هرمون النموّ.
لذلك، لا يمكن استبعاد أنّ الأنسولين يتفاعل مع محور هرمون النموّ لتنظيم مستوى هرمون الجريلين.
قد يساهم الجلوكاجون في زيادة هرمون الجريلين قبل تناول الطعام كما يتّضح من الملاحظات التالية:
بالإضافة إلى ذلك، يتمّ زيادة هرمون الجريلين المنطلق من معِدة الفئران عن طريق نضح الجلوكاجون، قد يحفّز الجلوكاجون بشكل مباشر النسخ الجينيّ للغريلين.
لا يزال يتعيّن استكشاف الآلية الجزيئية لكيفيّة تأثير الجلوكاجون على تعبير جريلين، تشير إحدى الدراسات إلى أن الجلوكاجون يرفع بشكل كبير من نشاط محفّز جينات الجريلين في المختبر من خلال وساطة cAMP المرسل الثاني.
ومع ذلك، فقد تمّ الإبلاغ أيضًا أنّ الجلوكاجون يثبّط إفراز هرمون الجريلين بوساطة محور الغدة النخامية تحت المهاد، لأنّ الجلوكاجون قد يزيد من هرمون النموّ والقشرانيات السكرية التي تمنع إفراز الجريلين.
يقلّل العلاج بهرمون النموّ في المرضى الذين يعانون من نقص هرمون النمو بشكل كبير من تركيز أسيل جريلين في الدم، إنّ إعطاء هرمون النموّ في أنسجة معِدية الفئران المستزرعة يثبّط بشكل يعتمد على إفراز هرمون الجريلين الكلي.
يؤدّي إعطاء هرمون النموّ في الجرذان إلى انخفاض كبير في محتوى الرنا المرسال في المعدة ومستوى جريلين في البلازما، مع عدم وجود تغييرات في مستوى جريلين في المعدة والذي قد يكون بسبب انخفاض إفراز هرمون الجريلين.
تدعم المعلومات الواردة أعلاه فكرة أنّ هرمون النموّ يمارس تأثيرًا سلبيًا على إنتاج هرمون الجريلين وإفرازه، تدعم الدراسات التالية مفهوم أن IGF-1 قد يعزّز إفراز هرمون الجريلين.
يؤدي إعطاء IGF-1 البشري المؤتلف في المرضى الذين يعانون من نقص التغذية الشديد إلى رفع تركيز البلازما الكلي للهرمون الجريلين.
يزيد مركب IGF-1 / IGFBP-3 بشكل كبير من مستوى الجريلين لدى الأطفال ذوي الوزن المنخفض عند الولادة.
نظرًا لأن IGF-1 يعمل على تثبيط إفراز هرمون النموّ، فقد يحفّز IGF-1 إفراز الجريلين إمّا بشكل مباشر أو غير مباشر من خلال تقليل هرمون النمو.
ربما يثبّط السوماتوستاتين تخليق الجريلين بشكل مباشر، كما يتّضح من الملاحظة أن أسيل البلازما ومستويات الجريلين الكلية تنخفض بعد ضخّ سوماتوستاتين أو أوكتريوتيد نظير السوماتوستاتين ووجود مستقبلات السوماتوستاتين في معدِة الفئران.
تظهر الفئران السوماتوستاتين بالضربة القاضية زيادة في هرمون جريلين في المعدة ومصل الجريلين الكلي، ولكن لا يظهر أي تغيير في جريلين المرسال والغدّة النخامية وتركيز أسيل جريلين في الدم.
نظرًا لأنّ الجريلين يزيد من مستوى السوماتوستاتين في البلازما، فإنّ التأثير المثبط للسوماتوستاتين على الجريلين يمكن اعتباره تعديلًا سلبيًا للتغذية المُرتدّة.
على الرغم من أنّ بعض الدراسات تظهر أنّ اللبتين يرتبط ارتباطًا إيجابيًا بأسيل جريلين المصل في المرأة ذات الوزن الطبيعي وينظّم هرمون جريلين mRNA في معِدة الفئران، إلّا أنّه من المتّفق عليه عمومًا أنّ اللبتين يثبّط تخليق الجريلين.
يتمّ تصنيع اللبتين وإفرازه بشكل أساسيّ بواسطة الأنسجة الدهنية، تركيز اللبتين في السمنة أعلى بكثير من الطبيعيّ، في حين أنّ جريلين أقلّ.
يرتبط اللبتين مع الجريلين بنمَط معقد، والذي يعتمد على وزن الجسم الطبيعي أو السمنة وحساسيّة الأنسولين أو تركيز الأنسولين، كما هو مبيّن في الدراسات الحديثة، يزيد هرمون جريلين mRNA في المعِدة أثناء الصيام بينما ينخفض leptin و leptin mRNA.
يثبّط اللبتين الذي يعتمد على الجرعة نسخ الجريلين في المختبر ويقلّل من إفراز هرمون الجريلين من معِدة الفئران المعزولة.
يقلّل العلاج الجينيّ المركزيّ للّبتين من مستوى اللبتين في البلازما ويزيد من مستوى الجريلين بشكل كبير في الفأر الذي يتمّ تغذيته بنظام غذائيّ عالي الدهون، ممّا يشير إلى أنّ اللبتين يمارس تثبيطه على إفراز هرمون الجريلين في الأنسجة المحيطية فقط.
وبالتالي، فإن المحيطيّ، وخاصة اللبتين المعِديّ، من المُحتمل أن يقمع التعبير عن هرمون الجريلين من خلال مستقبله في خلايا الغشاء المخاطيّ في المعدة.
تشير العديد من الدراسات إلى أنّ هرمون الاستروجين ينظّم مستوى الجريلين، يؤدّي تناول الإستروجين إلى رفع تركيز هرمون الجريلين الكلّي في البلازما لدى النساء المصابات بفُقدان الشهيّة العصبيّ.
يرتفع مستوى جريلين مرنا بشكل ملحوظ بعد إعطاء الإستروجين في خلايا المعدّة المزروعة، تمّ توثيق الإستروجين جيدًا لتنظيم تناول الطعام عن طريق تعديل حجم الوجبة وتحفيز إفراز هرمون النمو.
يمكن التوسّط جزئيًا في هذه التأثيرات من خلال الجريلين، ومع ذلك، توجد أيضًا نتائج متضاربة حول تأثير هرمون الإستروجين على هرمون الجريلين.
يؤدّي العلاج ببدائل الإستروجين في النساء بعد انقطاع الطمث إلى إفراز المصل الكلّي وإفراز الأسيل جريلين فقط إلى حدّ ضئيل، أو حتى يقلّل من مستوى جريلين الكلّي في الدم.
يزيد تركيز أسيل جريلين في البلازما، وخلايا التعبير عن الجريلين ومستوى جريلين مرنا في المعدة، بشكل عابر بعد استئصال المبيض في إناث الجرذان.
قد تُعزى هذه التناقضات إلى الاختلاف في الطُرق المستخدمة لإعطاء الإستروجين مثل الإعطاء الفموي أو عبر الجلد، ومدّة إعطاء الإستروجين، والعمر والحالة الفسيولوجية مثل السمنة مقابل الوزن الطبيعي، أو ما بعد أو قبل انقطاع الطمث للأشخاص التجريبيين، ومؤشّر النتائج المُقاس الجريلين الكلي أو الأسيل جريلين، وطرق تجريبيّة أخرى.